1月20日，中國科學院上海營養與健康研究所、香港城市大學尹慧勇團隊在心血管領域國際學術期刊 Circulation發表題為 “ALDH2/eIF3E Interaction Modulates Protein Translation Critical for Cardiomyocyte Ferroptosis in Acute Myocardial Ischemia Injury”的研究論文。該研究首次發現，ALDH2*2通過促進鐵死亡相關基因mRNA的選擇性翻譯，加劇了心肌梗死后的急性心衰。具體而言，ALDH2*2由于ALDH2突變造成蛋白水平下調，通過釋放eIF3E因子打破了其與真核翻譯起始復合物eIF3之間的相互作用，促進eIF3E–eIF4G1–mRNA復合物形成，從而驅動鐵死亡關鍵基因TFRC和ACSL4等mRNA的特異性翻譯，導致心肌細胞鐵死亡加劇，促進心功能惡化 。
鐵死亡（Ferroptosis）是一種由鐵代謝紊亂與脂質過氧化驅動的程序性細胞死亡形式，近年來被認為與缺血性心臟損傷密切相關。然而，在急性心肌梗死（AMI）中鐵死亡的作用與機制仍不清楚。乙醛脫氫酶2（ALDH2）在清除脂質過氧化產物和飲酒產生的乙醛代謝中發揮關鍵解毒作用。有意思的是，ALDH2有一個單核苷酸多態性（SNP）位點 ALDH2 rs671 （ALDH2*2），由于其第504位的谷氨酸突變為賴氨酸（Glu504Lys）造成其酶活大幅降低，攜帶該位點的人表現為喝酒臉紅。ALDH2*2突變是人類最常見的SNP位點，影響8%左右的世界人口，其廣泛存在于東亞人群中，攜帶率高達40%。前期流行病學研究與臨床數據提示ALDH2*2與心肌梗死風險增加相關，但是，心血管領域一個長期懸而未決的問題是：ALDH2*2是否通過調控心肌細胞代謝與鐵死亡加劇心梗后的心功能衰竭？
首先，研究團隊研發了靶向氧化脂質組學與代謝組學，利用該技術對177例急性心衰患者的中國人群隊列進行了基因分型與組學分析，發現ALDH2*2攜帶者在心梗后出現更嚴重的心衰表現。脂質組學數據顯示，ALDH2*2患者血漿中鐵死亡特征性脂質代謝物顯著升高，且輔酶Q10（CoQ10）與四氫生物蝶呤（BH4）等抗氧化分子水平顯著下降，提示脂質過氧化水平上升和抗氧化防御受損。該特征為鐵死亡參與ALDH2*2攜帶者急性心衰提供了臨床代謝學證據。
接著，在小鼠心梗模型中，ALDH2*2突變基因敲入小鼠表現出顯著心功能下降，而鐵死亡抑制劑Fer-1可有效改善心功能并逆轉鐵死亡標志物。進一步的機制研究表明，野生型ALDH2可通過結合eIF3復合物中的eIF3E亞基，抑制eIF3E–eIF4G1復合物形成，從而限制特定mRNA的翻譯。然而，ALDH2*2突變導致其蛋白水平下調，釋放的eIF3E促進含有GAGGACR基序的mRNA（如TFRC、ACSL4、UAP1）選擇性翻譯，觸發鐵死亡。在原代心肌細胞中，研究人員同樣觀察到ALDH2*2突變促進eIF3E依賴的選擇性翻譯與鐵死亡發生。進一步驗證了這一機制，并提示ALDH2在非酶調節脂質醛類代謝中的新功能。此外，心肌特異性敲低eIF3E的小鼠可顯著恢復ALDH2*2心功能并減輕鐵死亡。
綜上，該研究揭示了ALDH2在心肌細胞中通過調控mRNA選擇性翻譯維持鐵死亡平衡的關鍵作用，闡明了ALDH2*2變異通過“翻譯調控—鐵死亡”軸加重急性心衰的新機制。研究指出，靶向鐵死亡通路可能成為緩解心肌梗死后心功能衰竭的新策略，尤其適用于東亞人群中常見的ALDH2*2攜帶者。該研究首次發現了鐵死亡相關蛋白翻譯調控鐵死亡的作用，揭示鐵死亡調控全新的分子機制。心血管與代謝領域知名學者天津醫科大學朱毅教授為該論文發表了評述，題為：“Selective mRNA Translation: A New Player in Ferroptosis After Myocardial Infarction”。
中國科學院上海營養與健康研究所博士研究生陳欣、虞修簡，香港城市大學生物醫學學院仲珊珊博士為該論文共同第一作者，中國科學院上海營養與健康研究所、香港城市大學尹慧勇教授、上海海軍軍醫大學李攀教授、中山大學附屬第八醫院黃輝教授為該論文共同通訊作者。該研究得到了中國科學院上海營養與健康研究所楊黃恬研究員、復旦大學附屬中山醫院孫愛軍教授、深圳第二人民醫院閻德文教授、哈爾濱醫科大學第二附屬醫院田進偉教授的有力支持。該研究得到了自然科學基金委員會、香港城市大學、香港特區政府與深圳醫學科學院相關項目的支持。
近年來，尹慧勇團隊聚焦脂質過氧化在心血管疾病的作用與機制，結合質譜組學技術、細胞與動物模型、臨床研究等發現了ALDH2影響心血管疾病的系列機制：（1）ALDH2通過與AMPK/LDLR互作在動脈粥樣硬化過程中影響泡沫巨噬細胞的形成 (J Clin. Invest., 2019); (2) 肝細胞中ALDH2與膽固醇從頭合成 (Redox Biol, 2021) 與HDL的生物合成 （JCI Insight, 2022）；相關研究總結在 Nat Rev. Cardiology?(2023) 。
圖：乙醛脫氫酶2 調控蛋白翻譯影響心肌鐵死亡的分子機制
論文鏈接：
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075220
相關評述鏈接：
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.077933
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