2022年10月27日，國際學術期刊Cell Research在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所王蘭研究組合作發表的題為“Targeting UHRF1-SAP30-MXD4 axis for leukemia initiating cell eradication in myeloid leukemia”的最新研究成果。該研究闡明了UHRF1在急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia, AML）發展和維持過程中的作用機制并篩選得到針對UHRF1的特異小分子抑制劑，為AML臨床治療提供了理論基礎和潛在的診療策略。
AML是一種造血干/祖細胞異常的克隆性疾病，其特征是骨髓中未成熟髓系細胞增多。AML是成人中最常見的急性白血病，AML患者的5年總生存率為25-40%。對于不適合高強度化療的老年患者和復發或難治性AML患者，其預后更差。盡管目前化療仍然是許多AML患者的主要治療方法，但AML患者的常規化療常常不能有效地針對AML起始細胞。因此，迫切需要新的治療策略以針對AML起始細胞的自我更新。
在本研究中，研究人員發現UHRF1在AML患者細胞中顯著性高表達，UHRF1的高表達與AML患者預后差具有顯著相關性。研究人員利用Uhrf1條件性敲除小鼠模型發現，Uhrf1缺失顯著延緩AML的發生、維持和發展，并顯著抑制AML起始細胞的自我更新。機制上，研究人員通過在不同類型AML細胞RNA-seq數據分析發現，敲低UHRF1能顯著富集MYC、E2F和G2/M等信號通路。結合CUT&Tag和DNA甲基化分析發現，UHRF1通過降低靶基MXD4的DNA甲基化水平從而促進MXD4的表達。作為MYC的拮抗劑，MXD4的高表達能顯著抑制MYC下游信號通路。研究人員發現在小鼠AML細胞中同時敲低Uhrf1和Mxd4，Mxd4能顯著恢復Uhrf1敲低所引起的白血病起始細胞降低和AML小鼠生存期延長。為了進一步研究UHRF1如何調控靶基因MXD4的表達，研究人員通過質譜分析發現UHRF1與SAP30相互作用，并證實位于UHRF1-SRA結構域上的G572和F573位點能夠與SAP30直接相互作用。當在UHRF1敲低的AML細胞中對這些位點進行突變后，會導致靶基因MXD4的DNA甲基化水平降低及其表達升高，同時顯著延緩小鼠AML生存期。研究人員還發現，在AML細胞中SAP30通過與UHRF1相互作用共同調節靶基因MXD4的結合，從而影響其表達與AML細胞的增殖。
為了研究UHRF1在AML中的靶向治療效果，研究人員利用分子模擬結合深度學習的方法篩選獲得了可特異性抑制UHRF1-SRA結構域與半甲基化DNA結合的小分子抑制劑UF146，并發現UF146能顯著抑制小鼠AML起始細胞和AML病人原代細胞增殖及自我更新能力。研究人員發現，UF146能通過抑制靶基因MXD4的DNA甲基化從而促進其表達水平。最后，研究人員發現經過UF146處理過的小鼠AML生存期顯著延緩，PDX實驗表明UF146對AML病人來源的異種移植模型中具有顯著治療效果。綜上所述，該研究揭示了UHRF1通過AML起始細胞調控AML的發生和發展，研究針對UHRF1的小分子抑制劑可能對臨床AML的治療具有重要指導意義。
中國科學院上海營養與健康研究所王蘭研究員、中國科學院上海藥物研究所鄭明月研究員、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院孫曉建研究員和中國科學院分子細胞科學卓越創新中心劉小龍研究員為該論文通訊作者，中國科學院上海營養與健康研究所博士后胡成龍、博士后陳冰怡、博士生李子娟、中國科學院上海藥物研究所博士生楊天標和中國科學院上海營養與健康研究所博士畢業生徐春暉為該論文第一作者。這項工作得到了多家醫療和科研單位合作者的大力支持，包括上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院的陳賽娟院士、陳竺院士，上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心沈樹紅主任醫師，上海交通大學醫學院附屬上海市第六人民醫院常春康主任醫師和吳凌云主任醫師，復旦大學附屬腫瘤醫院張群嶺主任醫師等。此課題得到了國家自然科學基金委、科技部、中國科學院和醫學基因組學國家重點實驗室的資助。
圖. UHRF1調節AML的分子機制示意圖。
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