2021年8月14日，中國科學院上海營養與健康研究所李海鵬研究組聯合其他研究團隊，在生殖生物學領域的國際重要學術期刊Placenta在線發表了題為“New exon and accelerated evolution of placental gene Nrk occurred in the ancestral lineage of placental mammals”的研究論文。尿囊絨毛膜胎盤是胎盤哺乳動物特有的結構，與有袋類動物的卵黃囊絨毛膜胎盤相比，其具有更強的侵入性，同時它對胎兒發育和母體分娩起到至關重要的作用，也是使胎盤哺乳動物成為最成功的一類陸生脊椎動物的重要原因。盡管研究表明多個基因和胎盤發育有關，但哪些基因受到自然選擇并驅動了尿囊絨毛膜胎盤的產生尚無明確研究。
考慮到常染色體和性染色體進化速率的差異，李海鵬研究組之前對胎盤哺乳動物的常染色體有一定的研究，并未發現胎盤相關基因的加速進化。在此次研究中，研究者著重研究了X染色體，發現Nrk基因的多個外顯子存在加速進化信號。據報道，Nrk基因屬于GCK-IV亞家族，對小鼠的胎盤發育和分娩至關重要，Nrk基因敲除小鼠的胎盤增大且胎鼠無法引發分娩信號從而造成母鼠分娩異常。進一步分析比較有袋類和鳥類，發現胎盤哺乳動物的Nrk基因多出一個外顯子，并且其相鄰的外顯子均檢測到了加速進化現象。然而同屬于GCK-IV亞家族的其他基因結構高度一致，提示其基因結構在進化上極為保守。此外，NRK蛋白同源模建的結果顯示，受加速進化作用的2號和3號外顯子編碼P-loop，在催化過程中起到結合ATP的重要作用，而5號外顯子則編碼催化域的α1-helix結構。因此，這三個外顯子的非同義突變可能造成催化功能的改變，新插入的、序列極為保守的4號外顯子則編碼NRK蛋白的一個loop （L4）結構。L4可能通過與P-loop和activation loop的結合來調整或保持α1-helix的構象進而影響催化功能；另一種可能情況是，由于L4插入α1-helix的N端，其高度靈活性可能影響到α1-helix的完整性，進而改變Nrk的催化功能。這些研究結果表明，在胎盤哺乳動物形成時期，意外新插入的Nrk外顯子受到了自然選擇從而在群體中固定下來，并且其序列高度保守。該外顯子編碼的Loop結構，賦予了Nrk新的功能，并且為了更好地優化這一新功能，周邊的外顯子受自然選擇驅動從而發生了加速進化，通過與其他胎盤相關的基因相互作用，最終導致尿囊絨毛膜胎盤的形成。
此外，研究者使用檢測編碼區自然選擇的常用軟件PAML和DNAsp對Nrk基因進行了分析，均未能成功檢測到自然選擇信號，而該研究組新近開發的Kung-Fu Panda軟件，對于檢測編碼區和非編碼區的自然選擇、研究物種特有性狀背后的遺傳和進化機制具有獨特的優勢。
中國科學院上海營養與健康研究所李海鵬研究員和分子細胞科學卓越創新中心的丁建平研究員、華東師范大學的潘逸萱副教授為該論文的共同通訊作者。上海營養與健康研究所研究生劉國鵬、王玉亭博士以及分子細胞科學卓越創新中心的張春笑博士為共同第一作者。該課題得到了國家自然科學基金和國家重點研發計劃的支持。
文章鏈接：https://authors.elsevier.com/a/1dbbWWcm39vYO
圖：新插入外顯子編碼的Loop（L4）以及相鄰的、受到加速進化影響的P-loop和activation loop的NRK蛋白質結構。
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