2021年8月16日，中國科學院上海營養與健康研究所張亮研究員團隊聯合上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院李青峰教授團隊，共同在Nature Aging雜志上在線發表了最新研究成果“A stress-induced miR-31–CLOCK–ERK pathway is a key driver and therapeutic target for skin aging”。該研究通過小鼠模型研究與臨床樣本分析，發現一條由基因組或物理損傷激活的miR-31–CLOCK–ERK信號通路是驅動皮膚上皮組織衰老的關鍵分子機制，并揭示了極具臨床應用潛力的靶向干預途徑。
由表皮和毛囊、皮脂腺等附屬結構組成的皮膚上皮組織是人體最外層的屏障和構成人體外觀的主要成分。皮膚上皮組織衰老是人體衰老最顯著的外在特征，表現為毛發稀疏/白化、表皮變薄、愈傷功能衰退等。除了生理年齡之外，皮膚上皮組織的衰老還受到多種因素的影響。眾所周知，“風吹日曬”、“熬夜”等均可加速皮膚衰老。此外，腫瘤放療中的電離輻射和早老癥也可誘發某些類似于皮膚衰老的癥狀。在逐步老齡化的社會中，拮抗皮膚衰老的新技術有可觀的潛在應用價值。但目前驅動皮膚上皮組織衰老的具體分子機制尚不完全清楚，也缺乏高效的臨床干預手段。
已知基因組損傷是驅動皮膚衰老的一個重要因素。在人體中，紫外輻射、電離輻射（IR）、早老癥等損害基因組的內外環境因素均可顯著加速皮膚衰老（Rittie et al.,?Cold Spring HarbPerspect Med?2015; Garinis et al.,?Nat Cell Biol?2008; Bertellet al.,?J Surg Oncol?1977）。前期研究指出衰老過程中的DNA損傷誘導皮膚毛囊干細胞（HFSC）向表皮轉分化并耗竭，這構成了驅動皮膚毛囊衰老的一個核心機制（Matsumura et al.,?Science?2016）。在本研究中，為了對基因組損傷促進皮膚衰老的分子機制進行深入解析，研究者首先對局部電離輻射刺激（LIR）對小鼠皮膚衰老的長期影響進行了分析。發現其顯著加速了局部皮膚衰老，引發禿發、白發、愈傷缺陷、干細胞耗竭等典型皮膚衰老表型。通過比較自然衰老與LIR早衰的小鼠皮膚樣本，研究者發現miR-31是一個在兩者的毛囊干細胞（HFSC）中均顯著上調的microRNA。研究者還發現紫外輻射，電離輻射，或物理損傷均可迅速激活皮膚上皮干細胞中的miR-31表達。通過構建miR-31的轉基因和條件性敲除小鼠模型，研究者發現miR-31是驅動HFSC衰老耗竭的關鍵因子。它在皮膚上皮組織中的過表達導致類似于衰老的禿發、愈傷障礙、HFSC耗竭現象，而它在HFSC中的條件性敲除顯著抑制皮膚的自然衰老和電離輻射導致的皮膚早衰，且無有害副作用。這也提示靶向抑制miR-31可能是防治皮膚衰老的一條安全有效新途徑。通過轉錄組分析和譜系追蹤分析，研究者發現miR-31通過下調其靶基因Clock的表達來激活經典的MAPK/ERK信號通路，進而驅動HFSC向表皮轉分化并耗竭。在此基礎上，研究者發現以臨床抗癌藥物曲美替尼（Trametinib）為代表的MAPK/ERK通路抑制劑能夠顯著拮抗電離輻射導致的小鼠皮膚早衰，無明顯副作用，且能夠在口服或皮膚涂抹給藥條件下均生效。這為防治皮膚衰老指出了一條極具臨床潛力的“老藥新用”途徑。通過臨床樣本分析，研究者發現了miR-31表達上調不但與人類毛囊的衰老相關，還與人類表皮的自然衰老和腫瘤放療導致的放射性皮膚早衰均密切相關。研究者還發現這條miR-31-Clock-MAPK/ERK調控通路在人類表皮細胞中同樣成立，且同樣能夠被紫外光輻射迅速激活。因此，研究者推測該通路可能同時參與了人類表皮和毛囊衰老過程。此外，該通路中節律基因Clock的存在也暗示了晝夜節律紊亂促進皮膚衰老一種潛在新機制。
值得一提的是，物理創傷同樣可以刺激HFSC向表皮轉分化并參與修復表皮（Chernyavsky et al.,?J Biol Chem 2005）。MAPK/ERK是促進皮膚愈傷的一條經典信號通路，而miR-31同樣能夠被物理創傷激活并促進短期愈傷。因此，這條能夠被物理損傷和基因組損傷同時激活的miR-31-Clock-ERK通路在某種程度上統一了愈傷和衰老這兩個看似矛盾的過程。它是一把雙刃劍：通過動員皮膚上皮干細胞來加強短期的損傷修復能力，但同時也損害了這些干細胞的長期維持，進而加速了皮膚的衰老。強化皮膚的短期修復能力可能有利于野生動物抵御不良環境侵襲。但對大多數現代人而言，阻斷這條通路所帶來的皮膚衰老延緩效果可能更有價值。該研究鑒定了該通路中兩個極具臨床潛力的皮膚衰老和早衰防治靶點：miR-31和MAPK/ERK。研究者預期透皮遞送miR-31反義抑制劑或MAPK/ERK通路抑制劑（如曲美替尼等）的技術可能在延緩自然皮膚/毛發衰老、抵御皮膚光老化、改善放射性皮炎后遺癥等方面有廣闊的臨床轉化前景。相關研究成果已申報國內發明專利202010074345.7（增補內容申請202010813757.8， PCT申請：PCT/CN2021/071561），201911175875.4（增補內容申請202011324777.5，PCT申請：PCT/CN2020/130911）。
圖：a）miR-31在人類衰老毛囊中表達上調。b）譜系追蹤顯示miR-31上調促進小鼠毛囊干細胞向表皮轉分化。c）miR-31在小鼠毛囊干細胞中的條件性敲除（cKO）延緩皮膚自然衰老。d）皮膚表面涂抹MEK抑制劑曲美替尼（+T）顯著抑制皮膚輻照早衰。
中國科學院上海營養與健康研究所張亮研究組博士后于瑤為論文的第一作者。中國科學院上海營養與健康研究所張亮研究員與上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院李青峰教授和劉蔡鉞醫師為論文的共同通訊作者。本項研究得到了科技部、科學院、國家自然科學基金委、上海市等項目的資助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43587-021-00094-8
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