4月5日，國際學術期刊Blood在線發表了中國科學院上海生命科學研究院（人口健康領域）王蘭研究組的研究論文“Caspase-3 controls AML1-ETO-driven leukemogenesis via autophagy modulation in a ULK1 dependent manner”，該研究發現Caspase-3能夠通過切割自噬調控因子ULK1（ATG1）激酶調控白血病細胞自噬從而控制AML1-ETO融合蛋白誘導的t(8;21)急性髓系白血病（AML）的發生。目前，t(8;21)白血病的治療主要通過化療或者放療的方式進行治療，為了尋找新型有效治療t(8;21)白血病的方法，需要對其發生機制進行深入的研究。臨床研究結果提示出Caspase-3的表達水平與AML病人的生存期存在著相關性，低表達Caspase-3的病人相對于高表達Caspase-3的病人具有更長的生存期。融合蛋白AML1-ETO在t(8:21)白血病干細胞自我更新的過程中發揮著至關重要的作用，當藥物誘導白血病細胞發生凋亡時Caspase-3可以特異性地切割AML1-ETO，進而增強白血病細胞對凋亡信號敏感性。然而，Caspase-3蛋白本身在白血病發生的過程中的作用，在此之前還不是很清楚。因此研究Caspase-3在白血病發生過程中的作用及其可能的分子機制，可以加深我們對白血病發生過程的理解，從而更好地指導白血病的臨床診斷與治療。
研究人員利用遺傳小鼠模型，證明Caspase-3缺失可以延緩t（8；21）白血病的發生。從分子水平研究揭示Caspase-3能夠直接切割自噬調控因子ULK1D458位點, Caspase-3的缺失能夠促進ULK1蛋白激酶的上調，從而促進白血病細胞自噬。白血病中蛋白水解酶Caspase-3，一方面通過水解ULK1蛋白激酶,另一方面也可以通過mTOR/P70S6K/4EBP1信號通路，抑制細胞自噬發生。王蘭研究組通過與邁阿密大學腫瘤研究中心Stephen Nimer教授合作，證明Caspase-3及其調控的細胞自噬信號通路與白血病發生緊密相關。
該研究闡明了蛋白水解酶Caspase-3與細胞自噬調控關鍵信號分子ULK1，mTOR作用并促進白血病發生的機理，研究結果為臨床診斷和治療提供了新的靶點。
該項研究得到了來自國家自然科學基金委、中科院、醫學基因組學國家重點實驗室以及科技部等科研項目的資助，同時也得到了上海生科院（人口健康領域）公共技術平臺以及動物平臺的支持。(科技處)
圖示 Caspase-3基因敲除對通過影響細胞自噬控制白血病發生
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